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https://hdl.handle.net/20.500.14094/90005432
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90005432 (fulltext)
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2.31 MB
14
メタデータ
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メタデータID
90005432
アクセス権
open access
出版タイプ
Accepted Manuscript
タイトル
Molecular Basis for Allosteric Inhibition of GTP-Bound H-Ras Protein by a Small-Molecule Compound Carrying a Naphthalene Ring
著者
Matsumoto, Shigeyuki ; Hiraga, Toshiki ; Hayashi, Yuki ; Yoshikawa, Yoko ; Tsuda, Chiemi ; Araki, Mitsugu ; Neya, Masahiro ; Shima, Fumi ; Kataoka, Tohru
著者ID
A0845
研究者ID
1000000753906
著者名
Matsumoto, Shigeyuki
松本, 篤幸
マツモト, シゲユキ
所属機関名
医学研究科
著者名
Hiraga, Toshiki
著者名
Hayashi, Yuki
著者ID
A0866
研究者ID
1000050775864
KUID
https://kuid-rm-web.ofc.kobe-u.ac.jp/profile/ja.d300bb0baf44a6ce520e17560c007669.html
著者名
Yoshikawa, Yoko
吉川, 陽子
ヨシカワ, ヨウコ
所属機関名
医学研究科
著者名
Tsuda, Chiemi
著者名
Araki, Mitsugu
著者名
Neya, Masahiro
著者ID
A0774
研究者ID
1000060335445
KUID
https://kuid-rm-web.ofc.kobe-u.ac.jp/profile/ja.ad9ff9c53a5d3608520e17560c007669.html
著者名
Shima, Fumi
島, 扶美
シマ, フミ
所属機関名
科学技術イノベーション研究科
著者ID
A0459
研究者ID
1000040144472
KUID
https://kuid-rm-web.ofc.kobe-u.ac.jp/profile/ja.cb00681b17ceeeeb520e17560c007669.html
著者名
Kataoka, Tohru
片岡, 徹
カタオカ, トオル
所属機関名
学術研究推進機構
収録物名
Biochemistry
巻(号)
57(36)
ページ
5350-5358
出版者
American Chemical Society
刊行日
2018-09-11
公開日
2019-09-01
注記
Publication Date (Web): August 24, 2018
抄録
The ras oncogene products (H-Ras, K-Ras, and N-Ras) have been regarded as some of the most promising targets for anticancer drug discovery because their activating mutations are frequently found in human cancers. Nonetheless, molecular targeted therapy for them is currently unavailable. Here, we report the discovery of a small-molecule compound carrying a naphthalene ring, named KBFM123, which binds to the GTP-bound form of H-Ras. The solution structure of its complex with the guanosine 5'-(β,γ-imide) triphosphate-bound form of H-RasT35S (H-RasT35S·GppNHp) indicates that the naphthalene ring of KBFM123 interacts directly with a hydrophobic pocket located between switch I and switch II and allosterically inhibits the effector interaction by inducing conformational changes in switch I and its flanking region in strand β2, which are directly involved in recognition of the effector molecules, including c-Raf-1. In particular, Asp38 of H-Ras, a crucial residue for the interaction with c-Raf-1 via the formation of a salt bridge with Arg89 of the Ras-binding domain (RBD) of c-Raf-1, shows a drastic conformational change: its side chain orients toward the opposite direction. Consistent with these results, KBFM123 exhibits an activity to inhibit, albeit weakly, the association of H-RasG12V·GppNHp with the c-Raf-1 RBD. The binding of the naphthalene ring to the hydrophobic pocket of H-RasT35S·GppNHp is further supported by nuclear magnetic resonance analyses showing that two other naphthalene-containing compounds with distinct structures also exhibit similar binding properties with KBFM123. These results indicate that the naphthalene ring could become a promising scaffold for the development of Ras inhibitors.
カテゴリ
医学研究科
科学技術イノベーション研究科
学術研究推進機構
学術雑誌論文
権利
This document is the Accepted Manuscript version of a Published Work that appeared in final form in Biochemistry, copyright © American Chemical Society after peer review and technical editing by the publisher. To access the final edited and published work see https://doi.org/10.1021/acs.biochem.8b00680
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資源タイプ
journal article
言語
English (英語)
ISSN
0006-2960
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eISSN
1520-4995
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DOI
https://doi.org/10.1021/acs.biochem.8b00680
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