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https://hdl.handle.net/20.500.14094/90007627
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90007627 (fulltext)
pdf
3.92 MB
8
メタデータ
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メタデータID
90007627
アクセス権
open access
出版タイプ
Version of Record
タイトル
Multiplexed tat-Targeting CRISPR-Cas9 Protects T Cells from Acute HIV-1 Infection with Inhibition of Viral Escape
著者
Ophinni, Youdiil ; Miki, Sayaka ; Hayashi, Yoshitake ; Kameoka, Masanori
著者名
Ophinni, Youdiil
著者名
Miki, Sayaka
著者ID
A0116
研究者ID
1000050189669
著者名
Hayashi, Yoshitake
林, 祥剛
ハヤシ, ヨシタケ
所属機関名
大学院保健学研究科 保健学専攻
著者ID
A0045
研究者ID
1000060281838
KUID
https://kuid-rm-web.ofc.kobe-u.ac.jp/search/detail?systemId=01cae9e1f2290a00520e17560c007669
著者名
Kameoka, Masanori
亀岡, 正典
カメオカ, マサノリ
所属機関名
保健学研究科
収録物名
Viruses
巻(号)
12(11)
ページ
1223-1223
出版者
MDPI
刊行日
2020-11
公開日
2020-11-27
抄録
HIV-1 cure strategy by means of proviral knock-out using CRISPR-Cas9 has been hampered by the emergence of viral resistance against the targeting guide RNA (gRNA). Here, we proposed multiple, concentrated gRNA attacks against HIV-1 regulatory genes to block viral escape. The T cell line were transduced with single and multiple gRNAs targeting HIV-1 tat and rev using lentiviral-based CRISPR-Cas9, followed by replicative HIV-1NL4-3 challenge in vitro. Viral p24 rebound was observed for almost all gRNAs, but multiplexing three tat-targeting gRNAs maintained p24 suppression and cell viability, indicating the inhibition of viral escape. Multiplexed tat gRNAs inhibited acute viral replication in the 2nd round of infection, abolished cell-associated transmission to unprotected T cells, and maintained protection through 45 days, post-infection (dpi) after a higher dose of HIV-1 infection. Finally, we describe here for the first time the assembly of all-in-one lentiviral vectors containing three and six gRNAs targeting tat and rev. A single-vector tat-targeting construct shows non-inferiority to the tat-targeting multi-vector in low-dose HIV-1 infection. We conclude that Cas9-induced, DNA repair-mediated mutations in tat are sufficiently deleterious and deplete HIV-1 fitness, and multiplexed disruption of tat further limits the possibility of an escape mutant arising, thus elevating the potential of CRISPR-Cas9 to achieve a long-term HIV-1 cure.
キーワード
HIV-1
cure
CRISPR-Cas
viral escape
tat
カテゴリ
保健学研究科
学術雑誌論文
権利
© 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.
This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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資源タイプ
journal article
言語
English (英語)
eISSN
1999-4915
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DOI
https://doi.org/10.3390/v12111223
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