神戸大学附属図書館デジタルアーカイブ
https://hdl.handle.net/20.500.14094/00422377

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00422377 (fulltext) pdf 1.10 MB 6

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メタデータID
00422377
アクセス権
open access
出版タイプ
Version of Record
タイトル
膵癌進展過程においてTrkA promoter のAP-1結合部位付近のメチル化はTrkA発現を亢進させる
その他のタイトル
Methylation around the AP-1 binding site in the TrkA promoter positively affects TrKA expression during pancreatic cancer progression
著者
著者名
藤本, 昌代
Fujimoto, Masayo
フジモト, マサヨ
収録物名
神戸大学医学部紀要
Medical journal of Kobe University
巻(号)
64(3/4)
ページ
37-46
出版者
神戸大学医学会
刊行日
2004-03
公開日
2007-01-17
注記
本文ファイルは、国立情報学研究所CiNiiより提供されたものです。
抄録
神経成長因子 (NGF) と高親和性受容体TrkAは種々の癌の進展に関わっていると考えられている。私共は癌細胞株や膵癌組織を用いてTrkA発現制御機構を調べた。各種大腸癌細胞株と膵癌細胞株におけるバイスルファイト・マッピングでは5'側非翻訳領域にあるAP-1類似配列周囲のメチル化の蓄積に伴い, 定常状態のTrkA発現は増加し, 正の相関関係が見られた。また, TrkAプロモーターはAP-1類似配列を欠いた変異体で, より高い活性を示し, AP-1類似配列がTrkA転写を負に制御することが示唆された。ゲルシフトアッセイでは主にc-Jun 二量体がAP-1類似配列に結合したが, DNAメチル化により, この結合は阻害された。従って, メチル化によるTrkAの発現促進は, 負に働くAP-1類似配列へのc-Jun 蛋白の結合を直接阻害することによって起こることが示唆された。一方, 進行膵癌例の病理組織においても, 特に浸潤先端部でTrkA発現の増加とAP-1類似配列周囲のメチル化集積が認められた。TrkA遺伝子プロモーターでは非CpGアイランドのメチル化によりTrKA発現が促進し膵癌の進展に寄与しうることが示された。
Nerve growth factor and its high affinity receptor TrkA are thought to be involved in the progression of various cancers. This study investigated the mechanism regulating aberrant or increased TrkA expression in various cancer cell lines and during pancreatic cancer progression. Sodium bisulfite mapping revealed that steady-state TrkA expression positively correlated with accumulation of methylated CpG around the AP-1-like site in the 5'-untranslated region. Moreover, deletion of the AP-1-1ike site increased TrkA promoter activity, indicating that this site functions as a negative regulator of TrkA expression. Electrophoretic mobility shift assay showed that the AP-1-like site was mainly bound by c-Jun homodimers. Binding was blocked by the induction of methylation, indicating that activation of TrkA gene expression by methylation was caused by direct interference of c-Jun binding to the negative regulatory AP-1-like site. Furthermore, the accumulation of methylated CpG, especially around the AP-1-like site, was also observed with increased TrkA immunohistochemical staining in cases of advanced pancreatic adenocarcinoma. Taken together with the fact that the TrkA promoter lacks typical CpG islands, CpG methylation at sites other than the CpG island can play a crucial epigenetic role in the versatility and plasticity of TrkA expression during cancer progression.
キーワード
メチル化
TrKA
膵臓
AP-1
非CpGアイランド
カテゴリ
紀要論文